哈佛大学将硅芯片改造为DNA合成工厂

哈佛大学科研团队研发出一款硅基芯片，仅依靠电信号与纯水即可完成DNA合成，为DNA制造与生物技术开辟绿色低碳新路径。

过去五十余年，硅芯片推动了计算行业的革命性发展。如今研究人员不断挖掘其生物领域全新应用场景：大规模神经元信号监测、DNA测序，甚至直接原位合成DNA。由哈佛大学主导的研究团队开发出一款硅芯片，可同步合成64组不同DNA序列。相关成果刊发于《Nature Electronics》期刊。该技术摒弃传统定制DNA生产中大量消耗有机溶剂的化学工艺，改用纯水体系酶促合成方案。

这套系统无需依靠常规实验室设备调控DNA合成，而是通过精准可控的电流，在芯片表面各个独立点位触发生化反应。本研究由哈佛大学工程与应用科学学院（SEAS）John A. and Elizabeth S. Armstrong工程与应用科学讲席教授Donhee Ham牵头。

纯水体系DNA合成芯片

人工合成DNA是现代生命科学、医学领域的核心基础材料，广泛应用于临床诊断、基因组编辑、癌症研究等方向。目前市面上绝大多数人工DNA依靠亚磷酰胺化学法生产。该成熟工艺可并行合成数百万条序列，但生产过程需使用有毒有害有机溶剂，且生产线集中于大型中心化工厂。

酶促DNA合成是更温和的替代路线，全程在水环境中完成，反应机制更贴近生物体内天然DNA合成过程。长远来看，该技术有望缩小DNA合成设备体积、提升操作安全性、降低使用门槛。

但在此之前，酶促合成技术的并行合成能力远不及传统化学工艺，以往设备单次最多仅能合成十余条DNA序列。哈佛大学团队将并行合成数量提升至64组独立序列，单条序列最长可达39个核苷酸，创下酶促并行DNA合成全新性能基准。

酶促合成平台核心工艺流程

芯片如何精准控制DNA链延伸

DNA链由核苷酸逐个拼接而成。每接入一个核苷酸后，末端会临时连接保护基团，阻断链体继续延伸；只有先脱去该保护基团，才能连接下一组核苷酸，这一步骤称为脱保护。

水环境下，可通过营造低pH酸性环境触发脱保护反应。并行DNA合成的核心难点在于精准控制酸性区域出现的位置与时机：每一轮合成周期内，仅待延伸点位能出现局部酸化。

哈佛这款硅芯片通过电信号完美解决该难题：芯片表面设有64个DNA合成位点，每个点位中心固定DNA链，外围环绕两层同心环形电极。当某一位点需要接入核苷酸时，内环电极通入电流，原位产生氢离子、局部降低DNA周边pH值，启动酶促链延伸反应。与此同时，外环电极通入反向电流，中和向外扩散的氢离子，避免酸性区域扩散至相邻DNA点位引发副反应。

在每一轮合成周期中切换激活不同点位，芯片即可生成分区可控的酸性微区；多轮循环后，64条相互独立的DNA序列同步完成合成。

从神经元记录芯片到DNA合成平台

这款硅芯片最早由Ham实验室前博士生JeffreAbbott研发，初衷是用于大规模神经元胞内电信号采集。研究团队最初利用该芯片记录数千个神经元活动、测绘数百组突触连接；迭代版本可捕捉数万组神经突触信号。

Ham团队重新设计芯片表面电极结构，基于同一套电路底层架构，实现用途颠覆性改造——用于定向调控DNA合成。Ham表示：“这款芯片的核心优势是精准可控的电流注入技术，我们原本依靠它穿透神经元细胞膜，实现胞内信号采集。后来我们设想，这套电流调控能力能否从细胞层面迁移至分子层面？于是将面向神经元的电极替换为环形电极对，借助局部控酸实现DNA合成，最终方案取得成功。”

有望落地DNA数据存储场景

该技术未来可应用于合成生物学、临床诊断领域。研究团队还完成一项前瞻性验证实验：利用芯片合成的64组DNA序列，编码存储一段169字节文本信息。该小规模实验验证了DNA分子数据存储的可行性，即把数字信息写入DNA生物分子长期保存。

DNA存储仍属于长期前沿方向，落地需要海量DNA供给，而纯水酶促合成工艺恰好能解决大规模量产的环保痛点。随着DNA合成产能持续扩张，有机溶剂、化工废液带来的环境压力会愈发突出。

论文共同一作Woo-Bin Jung提到：“DNA存储对DNA合成规模的需求远超当下产业标准，这正是纯水酶促合成技术的价值所在。若未来并行合成数量能突破64组，该方案将提供一条环境友好的大规模DNA合成路线。”

现阶段瓶颈：化学反应体系制约性能上限

在实现64序列并行合成后，团队进一步测试能否在更小面积内集成更多合成点位。研究人员在同一块硅芯片上制备间距更密集的合成阵列，但高密度方案未能达到预期效果。此次实验虽未成功，却明确了该领域核心技术短板。

团队起初十分困惑：电路系统已成功将酸性区域严格限制在指定点位，干扰并非来自芯片硬件。

后续多组对照实验证实，瓶颈根源在于脱保护化学反应，而非硅芯片电路。低pH环境无法直接剥离DNA末端保护基团，酸性条件会先生成中间活性分子，再由中间分子完成脱保护；这类中间体可扩散至邻近合成点位，突破芯片划定的酸性可控区域，造成非目标位点发生副反应。

论文共同一作Han Sae Jung表示：“芯片电路层面已完成既定目标，可精准在指定点位制造局部酸性；性能短板源于脱保护化学反应体系。这也指明行业下一阶段核心攻关方向：研发与芯片电控体系匹配、反应路径更直接的酸促脱保护化学体系。”